48 yaşındaki uzun süredir sigara içen kişi, Johns Hopkins’te bulaşıcı hastalıklar uzmanı olan Shmuel Shoham’a geldiğinde kanser konusunda endişeliydi. Onlarca yıl önce karaciğer nakli olan kadın, tedavi görmeden önce aylardır öksürüyor ve kilo veriyordu. Çağrı üzerine pulmonolog, bir tümör korkusuyla akciğerlerini süsleyen nodüllerden birine biyopsi yaptı. Bunun yerine kompost yığınlarından halılara ve yerel çiçekçiye kadar her yerde bulunan yaygın bir mantar olan Aspergillus’u buldu .
Mantarlar gibi fırsatçı mikroplara karşı özellikle savunmasız olan bağışıklık sistemi zayıf insanları tedavi eden Shoham, “Gördüğüm hasta türleri nedeniyle mantar konusunda çok endişeleniyorum” diyor. Ancak son zamanlarda, mantarlar klinik ortamlarda daha sık ortaya çıkıyor. Örneğin Hindistan’da, mükemmel bir solunum yolu yaralanmaları fırtınası, bağışıklığı baskılayan steroid tedavileri ve kontrolsüz diyabet, invaziv, sıklıkla ölümcül siyah küf mantar enfeksiyonlarına yakalanan COVID-19 hastalarında bir artışa yol açtı. Sonra birdenbire önemli bir insan patojeni haline gelen kanla bulaşan öldürücü bir mantar enfeksiyonu olan Candida auris var – birden fazla mantar önleyiciye dirençli ve yüzeylerde aylarca kolonize olabilen bir mantar.
Tıbbi bir epidemiyolog ve Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezlerinde Mikotik Hastalıklar Şubesi şefi olan Tom Chiller, “Mantar dünyasında her zaman endişelendiğimiz şey, mantarların insanlarda hastalığa neden olma potansiyelidir” diyor. “Orada anlamadığımız bir sürü şey var.”
Yaklaşık beş milyon mantar türünün yalnızca yaklaşık 120.000’i tanımlandı – bu sayıdan yalnızca birkaç yüzünün insanlara zarar verdiği biliniyor. Aynı zamanda, çevre ve iklimdeki değişikliklerin yanı sıra tarımda aşırı mantar ilacı kullanımı, insanların onunla savaşmak için sahip olduğu sınırlı cephanelikten kaçma yeteneğine sahip daha güçlü bir mikrop tasarlamaya yardımcı oldu.
Metisiline dirençli staphylococcus aureus veya MRSA gibi ilaca dirençli bakteriler en çok ilgiyi toplamış olsa da, Chiller bu ilginin bir kısmını mantarlara da yansıtmayı umuyor. “Mantarlar burada – direnç geliştirdiklerini görüyoruz ve insanlar bu dirençli enfeksiyonlardan ölüyor.” Bazı tahminler, invaziv mantar enfeksiyonlarından kaynaklanan ölüm oranının yüzde 50’ye vardığını varsayıyor, bu da küresel olarak yılda 1,6 milyon ölüm ve 7,2 milyar dolarlık tıbbi maliyet anlamına geliyor, ancak vakaları doğru bir şekilde teşhis etmek için devam eden zorluklar göz önüne alındığında bu rakamlar muhtemelen hafife alınıyor.
Ama neden şimdi, mantarlar tıbbın çevresinde uzun süredir varken? Chiller’e göre, birkaç faktör mantarları ön plana itti – bunların arasında mikropların hızla evrimleşme yeteneği, onları uyum sağlamaya zorlayan seçici baskıların artması ve artan duyarlı insan nüfusu var.
Mantarların geniş dünyası
Mantarların gelişme hızı şaşırtıcı olabilir. Almanya’daki Hans Knöll Enstitüsü’nde mikrobiyolog olan Amelia Barber, ciltte yaşayan mantar Candida glabrata enfeksiyonu ekinokandine (mevcut üç ana antifungal sınıfından biri) tedaviden birkaç gün sonra direnç kazanan bir kanser hastasının durumunu hatırlıyor. “Bu organizmanın aslında mikroflorasının bir parçası olduğunu düşünüyoruz ve onu korumak için profilaktik ilaçlar vererek dirençli hale geldi ve çoğaldı.”
Barber, hastanın 12 gün arayla alınan mantar örneklerini genetik olarak sıraladığında, mantarın daha önce ekinokandin direnci sağladığı bilinen mutasyonların yanı sıra diğer yeni mutasyonları da edindiğini fark etti. Barber, bu ek ince ayarların mikrobun normalde bulunduğu deriden yayıldıktan sonra kan dolaşımında yaşamasını sağladığını tahmin ediyor.
“Değişikliklerin [mantarın] yeni bir besin ortamıyla başa çıkmasına yardımcı olduğunu ve ayrıca cilde kıyasla kanda çok fazla akış olduğu için yapıştığını varsaydık.” Talihsiz bir yan etki mi? Bu aynı zamanda patojeni daha öldürücü hale getirdi – konağın hücrelerine daha iyi yapışabilir ve vücudun bağışıklık sisteminden kaçmak için maddeler salabilir.
Bu virülans, atlet ayağı veya pamukçuk gibi yüzeysel çeşitlerin aksine, istilacı mantar enfeksiyonlarını bu kadar tehlikeli yapan şeydir. Saldırgan mantarlar, bir ekosistemin besin döngüsünün bir parçası olarak organik maddeyi ayrıştırma yöntemlerine benzer şekilde, daha sonra besleyebilecekleri dokuyu yok eden toksinler salgılar. Bakteriler gibi, mantarlar da bağışıklık sisteminin mikrobiyal saldırılara aşırı tepkisi olan sepsis yoluyla organların kapanmasına neden olabilir. Veya organları bir kenara iten mantar topları oluşturabilirler. Direnç, işleri daha da kötüleştirir: Bir antifungal dirençli patojen söz konusu olduğunda ölüm oranları yüzde 25 daha yüksektir.
Ortak stratejiler
İnsanlar ve mantarlar arasındaki birkaç farktan birini yakalayan azoller gibi fungisitler, insanlarda kolesterole benzer bir molekül olan ve mantar hücre zarının önemli bir bileşeni olan ergosterolün birleştirilmesinde yer alan bir enzime bağlanır. Onsuz, zar sızdırır ve parçalanarak mikrobu öldürür.
Ancak dirençli mantarlar, ikili bir strateji geliştirerek azoller gibi tek hedefli ilaçları zekasıyla alt eder. Birincisi, hedef enzimin şeklini, ilacın artık tanımaması için değiştirirler. Daha sonra, iyi bir önlem olarak, yeterli ergosterol yapılmasını sağlamak ve mantar hücrelerini sağlam tutmak için enzim üretimini arttırırlar.
Birçok ilaca dirençli mantarın kullandığı daha genel bir taktik, mantar hücrelerini ağır metaller, kirleticiler ve diğer toksik bileşikler gibi istenmeyen maddelerden arındıran daha fazla akış pompası (hücre zarına gömülü taşıma proteinleri) üretmektir. İrlanda’daki Maynooth Üniversitesi’nde bir mantar araştırmacısı olan David Fitzpatrick, “ilaç o kadar hızlı bir şekilde içeri giriyor ve geri pompalanıyor ki, hücre üzerinde etki edecek zamanı kalmıyor” diyor.
Sonraki adımlar
Şimdilik, mantar patojenleri fırsatçı olmaya devam ediyor – tehlikeleri büyük ölçüde bağışıklığı baskılanmış olanlar ve yaşlılar dahil olmak üzere savunmasız popülasyonlarla sınırlı.
Rhodes, “Ancak mantarlar sürekli olarak yeni nişlerden yararlanmak için gelişiyor” diyor ve izleyecekleri yolu tahmin etmek zor olabilir. “Bir patojen gelip ‘Biliyor musun, bu görünüşte sağlıklı insan popülasyonunu parçalayacağım’ diyebilir.”
Mantar patojenlerinden kaynaklanan tehdit, tarihsel olarak yeterince takdir edilmemiştir. Ancak Chiller, şimdiye kadar düşük profilli bir tehditle mücadele etme mücadelesinden zevk alıyor. Kolej ve tıp fakültesi arasında Paraguay’daki bir hastanede iki yıl çalıştı; “Güçsüz olmayı ve zorlayıcı şeyler yapmaya çalışmayı seviyorum çünkü nihayetinde hayat kurtarıyoruz ve insanlara yardım ediyoruz.”
Peki, belirsizlik karşısında sonraki adımlarımız ne olmalı?
Rhodes, iletim kontrolüne yardımcı olacak daha iyi gözetimin listenin başında olması gerektiğini söylüyor. Doktorlar, daha hızlı tanı koymak ve hedefe yönelik tedavi planları tasarlamak için bilgilere kolayca katkıda bulunabilmeli ve bilgilere erişebilmelidir.
Chiller, alanın mantar patojenlerini izole etmek ve test etmek için ek finansmana ve daha iyi laboratuvar kapasitesine ihtiyacı olduğunu ekleyerek aynı fikirde. 2018’de ilk adım olarak ABD Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezleri, ister bakteriyel, ister viral, ister viral olsun, çok ilaca dirençli salgınları tespit etmek ve kontrol altına almak için yerel ve ulusal sağlık kaynaklarını birbirine bağlamayı amaçlayan antimikrobiyal direnç laboratuvarı ağını kurdu. mantar. “Dirençli Candida auris ve Aspergillus için test yapmaya başlıyorlar ; ve bu sayılar geldikçe [hastalık] yükü hakkında bize daha iyi bir fikir verecek,” diyor Chiller.
Bu arada, antifungallere alternatifler ve ek maddeler üzerine yapılan araştırmalar hızla ilerliyor. Örneğin, birkaç mantar aşısı şu anda klinik deneme aşamasındadır. Ve Fitzpatrick ve meslektaşları yakın zamanda, artık tanıdık COVID-19 testleri gibi Aspergillus’taki bir proteini tanıyan ve hızlı bir sonuç veren bir monoklonal antikor kullanarak bir tanı testi geliştirdiler .
Mantarlar her yerdedir ve gezegenimizin ekosisteminde hayati bir rol oynarlar; bu nedenle hedef, ortadan kaldırmak yerine bir arada var olmaktır. Brewer, mantar ilacı kullanımına daha düşünceli yaklaşmalıyız, diyor. Rastgele püskürtmek yerine “Onları yalnızca ihtiyacınız olduğunda kullanın ve etkili bir şekilde kullanın”. Burada, Hollanda’daki Aspergillus’ta azol direncinin hızlı bir şekilde kazanılması, uyarıcı bir hikaye olarak hizmet ediyor. Momany, “Aspergillus bir bitki patojeni bile değil; sadece toprakta her yerde bulunuyor” diyor. Ancak ekinlere ve çiçeklere azol püskürtüldüğünde çevrede olduğu için, patojen hızla ona karşı direnç geliştirdi.
Ne yazık ki, tarih tekerrür etmeye hazır görünüyor. Araştırmacılar , son 15 yıldır geliştirilmekte olan gelecek vaat eden yeni bir antifungal sınıfının parçası olan Olorofim’in nihayet hastaların kullanımına sunulmasını alkışladı . Pek çok kişi, benzer etki mekanizmasına sahip bir fungisitin EPA tarafından badem ve diğer bitkilerde tarımsal kullanım için onaylandığını öğrenince dehşete kapıldı. Açıkçası, farklı topluluklar arasında, hepsi kendi kaygılarıyla diyalog hatları açmak çok önemlidir.
Chiller, “CDC’de, mantar ilaçlarının küresel gıda tedarikimiz için önemini göz önünde bulundurarak bu konuşmaları yapmaya ve insan sağlığına yönelik riskleri düşünmeye çalışıyoruz” diyor. Brewer benzer şekilde haberlerden rahatsız: “Azol ilaçları ile ilgili tüm bu sorundan sonra, bunun tekrar olabileceği şu anda pek çok insanı ilgilendiriyor.”
