Yakın zamana kadar, Alzheimer üzerine onlarca yıl süren araştırmalar, hastalığı tedavi etmek şöyle dursun, hastalığı tersine çevirebilecek tek bir ilaç bile üretememişti. Şimdi, sadece bir buçuk yıl içinde, Gıda ve İlaç İdaresi, milyonlarca insanın hayatını mahveden bilişsel gerilemeyi yavaşlatabilecek iki tanesini onayladı.
Ancak her iki karar da oldukça tartışmalıdır. Onaylar, ilaçların hastalığın ilerlemesi üzerindeki etkisine değil, Alzheimer hastalarının beyinlerinde biriken beta amiloid adlı bir proteinin toksik formunun anormal yığınlarını – plakları – çıkarma yeteneklerine dayanıyordu. hastalığın altında yatan sebep. Ayrıca ilaçlar pahalıdır, olumsuz yan etkilere neden olabilir ve hastalık ilerledikçe beyin işlevinin korunmasında en iyi ihtimalle mütevazı faydalar sağlayabilir. Bazı uzmanlar, tedavinin faydalarının risklerden açıkça daha ağır basmadığını savunuyor.
Yıllardır, plakların ortadan kaldırılması, demans araştırmalarının ve ilaç geliştirmenin birincil odak noktası olmuştur. Ancak onaylar, karmaşık hastalığa saldırmanın en iyi yolunun bu olup olmadığı konusunda sahada bir tartışmayı yeniden alevlendirdi. Pek çok bilim insanı, şu ana kadar elde edilen sonucun sınırlı etkililiğe sahip sadece iki ilaç olduğunu belirtiyor ve alternatif teorileri araştırmak için çok daha fazla fon çağrısında bulunuyorlar.
Lecanemab olarak bilinen FDA’nın geçen hafta onayladığı ilaç, klinik deneylerde bilişsel gerilemeyi yavaşlattığına dair ilk kanıtları gösteriyor. Aducanumab olarak bilinen diğer ilacın plağı kaldırdığı gösterildi, ancak bilişsel yetenek kaybını durdurduğu kanıtlanmadı. Ancak lecanemab’ın vaadi, çalışmanın bir uzantısında ilacı alan üç hastanın ölümüyle gölgelendi.
Lecanemab’ın hızlandırılmış onayı, ilacın erken evre Alzheimer hastalarının beyinlerindeki beta amiloid plaklarını ortadan kaldırdığını bulan CLARITY adlı bir faz 3 klinik deneyinin sonuçlarına dayanıyordu . Çalışma, ilacı geliştiren ilaç devleri Biogen ve Eisai tarafından finanse edildi ve lecanemab alan hastalarda plasebo alanlara kıyasla yüzde 27 daha az bilişsel gerileme olduğunu ortaya koydu.
Ancak Nashville, Tennessee’deki Vanderbilt Üniversitesi Tıp Merkezi’nde bir nörolog olan Matthew Schrag, klinik araştırmanın gösterdiği faydaların en iyi ihtimalle mütevazı olduğunu düşünüyor. Klinik denemeden sonra araştırmacılar, bilişsel ve işlevsel performansın diğer yönlerinin yanı sıra bir hastanın hafızasını, problem çözme becerilerini, yönelimini değerlendirmek için 18 puanlık bir klinik demans derecelendirme ölçeği kullandılar; puan ne kadar yüksekse, demans o kadar kötüdür. Lecanemab kullananlar 1,21 puan alırken, plasebo alanların ortalaması 1,66 idi, bu da ilacı alanların yüzde 27 daha az bilişsel gerileme yaşadığını gösteriyor.
Schrag, “Soru, bir klinikteki ortalama hastanın bu faydayı fark edip etmeyeceğidir” diyor. “Yapacaklarını sanmıyorum.” Daha da önemlisi, onu ilgilendiren ilacın güvenliği. “Bence risklerle birlikte buzdağının görünen kısmını görmeye başlıyoruz.” Ancak Schrag ve diğerleri, beta amiloid proteinlerinin karmaşık bir yapbozun yalnızca küçük bir parçası olduğuna inanıyor ve bunların hastalığın ilerlemesini geciktirmede veya durdurmada merkezi olduklarına ikna olmadılar.
Amiloid plak hedefleme
Amerika Birleşik Devletleri’nde, 65 yaş ve üstü tahminen 6,5 milyon insan şu anda Alzheimer ile yaşıyor. Alzheimer Derneği, 2050 yılına kadar bu sayının 12,7 milyona ulaşmasını bekliyor .
Alzheimer hastalığının bazı semptomlarını yönetmeye yardımcı olacak tedaviler olmasına rağmen, hala kanıtlanmış bir tedavisi yoktur. Irvine’deki California Üniversitesi’nden nörobiyolog Joshua Grill, hastalar ve ailelerinin, hastalığın ilerlemesini yavaşlatacak ve kişinin bilişsel bozukluğunun hala hafif olduğu ve günlük aktivitelerini bağımsız olarak sürdürebilecekleri süreyi uzatacak tedaviler için çaresiz olduğunu söylüyor.
Son birkaç on yılda ilaç geliştirme, plağın çıkarılmasına odaklandı, ancak beta amiloidlerin Alzheimer hastalığı ve tedavisi için anahtar olduğu hipotezi muazzam bir tartışma konusu .
Schrag , “Bunu hedefleyen 20 yıllık klinik deneylerimiz var ve bir veya belki iki tanesi dışında, hatasız yapılan her bir deneme başarısızlıkla sonuçlandı, ” diyor . “ Ve bunlar zar zor saptanabilen bir sonuç üretti.”
FDA’nın 2021’de onayladığı lecanemab ve aducanumab (Aduhelm olarak pazarlanmaktadır), hastalığı tetiklediğine inanılan beta amiloid plaklarını hedeflemek ve ortadan kaldırmak için tasarlanmış laboratuvarda üretilmiş proteinler olan monoklonal antikorlardır. Aducanumab, çözünmeyen beta amiloid formlarına daha güçlü bir şekilde bağlanırken, lecanemab, nöronlar için daha toksik olduğu düşünülen protofibril adı verilen çözünür bir versiyonu hedefler .
Birçok uzman, hastalara intravenöz infüzyon yoluyla da uygulanan ve Biogen ve Eisai tarafından geliştirilen aducanumab’ın bilişsel gerilemeyi yalnızca marjinal olarak yavaşlattığını ve yeşil ışık yakılmaması gerektiğini söylüyor . Ayrıca bazı hastalarda beyin şişmesi ve kanama gibi olumsuz yan etkilere neden oldu.
Öte yandan Lecanemab, hastalığın ilerlemesini yavaşlattığına dair bazı kanıtlar gösteriyor ve Rochester’daki Mayo Clinic’ten klinik nörolog David Knopman, CLARITY çalışmasının uzunluğu olan 18 aydan sonra hastalar kullanmaya devam ederse faydaların artabileceğini söylüyor. Minnesota. “Ancak, bu veriler şu anda mevcut değil.” Ancak aducanumab gibi lecanemab da benzer ciddi riskler taşır.
Beyin şişmesi, kanama ve ölümler
CLARITY çalışmasında, Yale Üniversitesi’nden nörolog Christopher van Dyck ve meslektaşları, lecanemab alan hastaların yaklaşık yüzde 13’ünde beyin şişmesi ve yaklaşık yüzde 17’sinde kanama olduğunu bildirdi; aksine, plasebo grubunun sırasıyla yalnızca yüzde 2 ve 9’u bu yan etkileri yaşadı. İlacı alan ve beyin şişmesi ve kanaması yaşayan hastaların kabaca yüzde 3’ü baş ağrısı, baş dönmesi ve kafa karışıklığı gibi semptomlar geliştirdi. Diğerleri şişlik ve kanamaya rağmen hiçbir belirti göstermedi.
Bu, lecanemab almanın büyük ölçüde güvenli olduğunu düşündürebilir, diyor Schrag, “ama bunu bilmiyoruz.” İlacın daha sonraki bir noktada hastalığın fizyolojisini değiştirebileceğini, bunun bir sorun olabileceğini söylüyor.
Ancak, klinik denemeden sonra ilacın tolere edilebilirliğini değerlendiren bir takip çalışmasında üç hastanın ölümü, soruları gündeme getirdi. Bu hastaların plasebo grubunda olup olmadığı veya 18 aylık dönemde lecanemab alıp almadığı açıklanmadı, ancak çift kör klinik çalışma sona erdikten sonra ilacı kullanmayı tercih ettiler.
STAT tarafından 28 Ekim’de ve Science tarafından 27 Kasım’da bildirilen ilk iki ölüm, iki hastanın serebral amiloid anjiyopatiye sahip olduğunu ortaya çıkardı – Alzheimer hastalarında sıklıkla görülen ve amiloidin kan damarı duvarlarındaki düz kas hücrelerinin yerini aldığı bir durum. San Antonio’daki Teksas Üniversitesi’nden nörobiyolog George Perry, amiloidi çıkarırsanız, damarın yapısal bütünlüğünü bozabilir ve kanamaya neden olabilirsiniz diyor. Bu süreç, ölen hastalarda olduğu gibi bireyler de antikoagülan kullanıyorsa daha da kötüleşebilir.
Perry, amiloidin lecanemab tarafından çıkarılmasının ölümlere neden olabileceğini savunurken, Eisai’nin ürün iletişiminden sorumlu kıdemli direktörü Libby Holman, National Geographic’e bir e-posta yazarak şirketin değerlendirmesinin, ölümlerin lecanemab’a atfedilemeyeceği yönünde olduğunu yazdı . Bunun yerine, kalp ile ilgili komorbiditeler ve kanamalara neden olabilecek kan sulandırıcı kullanımı gibi risk faktörleriyle ilişkili olduklarını söyledi.
21 Aralık’ta Science , başka belirgin sağlık sorunu olmayan ve nöbet nedeniyle hastaneye kaldırılmadan önce kan sulandırıcı kullanmayan 79 yaşındaki Floridalı bir kadın olan üçüncü bir hastanın öldüğünü bildirdi . Science’ın talebi üzerine tıbbi raporlarını inceleyen Schrag, lecanemab kullanımına ve onun ölümüne bağladığı yoğun beyin şişmesi ve küçük kanama alanları kaydetti.
Eisai’nin kurumsal iletişim ve savunuculuk direktörü yardımcısı Christopher Vancheri, National Geographic’e 11 Ocak’ta gönderdiği bir e-postada , şirketin bu üçüncü vaka hakkında daha fazla bilgi edinmek için çalıştığını ve şu ana kadar müfettişe erişim izni verilmediğini yazdı. hastanın hastane kayıtları. Vancheri, “lecanemab ile tedavi edilen hastalardaki ölüm raporlarının plasebo grubuna benzer olduğunu ve genel olarak veya herhangi bir bireysel nedenden ölümlerde bir artış önermediğini” belirtti.
Ancak Perry, tedavinin çok riskli olduğunu savunuyor. “Ailem adına karar verecek kişi ben olsaydım -ne pahasına olursa olsun- vermeni tavsiye etmezdim” diyor.
Lecanemab için FDA etiketi, beyin şişmesi ve mikro kanamalar için uyarılar içerir ve ilacı kan sulandırıcı kullanan kişilere reçete ederken dikkatli olunmasını ister. Ancak Schrag, tavsiyenin etiketin derinliklerine gömülü olduğunu söylüyor. “Diğer klinisyenlere tavsiyem inanılmaz derecede dikkatli olmaları olacaktır.”
